L'histoire de Quake est similaire à celle de Doom.

L'humanité a réussi à inventer la téléportation, ce qui ouvre de grosses voies dans l´innovation scientifique et la découverte d´univers parallèles. Malheureusement, un démon venu des profondeurs de l'enfer, nommé Quake, profitant de la téléportation des humains, pour envoyer ses légions de l'enfer à travers leurs téléporteurs. On pourrait penser que Quake est en réalité Satan.

Par la suite, une équipe de space marines a pour mission de s'infiltrer dans la base militaire terrienne envahie par les démons pour découvrir ce qui se passe. Malheureusement, ils ont tous fini par être possédé par l'enfer, à part un seul marine, le plus endurci de tous.

Ce marine aura pour mission de prendre les quatre runes magiques de Shub-Niggurath, le démon à la tête de cette invasion et l'un des lieutenants de Quake, pour ouvrir la porte qui mène à lui pour que le marine puisse le détruire et mettre fin à cette invasion. Pour se procurer les runes, il devra parcourir quatre différents mondes qui ont été envahi par l'enfer, Dimension of the Doomed, Realm of Black Magic, The Netherworld et The Elder World.

À chaque rune acquise, le marine sentira en lui le pouvoir de Shub-Niggurath.